本篇文献分享发表于Psychological Medicine杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知促进交流学习版权归原作者或原出处所有感谢各位学者的辛勤成果。1.引言幻听是个体在没有外部刺激的情况下感知到与自身思维不同的声音的感觉体验。它们是致残性精神病性症状影响60-80%的精神分裂症患者。幻听通常包含负面内容包括人身侮辱和暴力行为指令给患者的心理健康带来严重损害包括抑郁症状和自杀意念。尽管对持续性幻听尚无统一定义但可将其定义为使用两种不同抗精神病药物治疗一年后仍持续存在的症状。经过充分的药物治疗后仍有超过四分之一的精神分裂症患者遭受幻听困扰。大量神经影像学研究揭示与非幻听患者相比伴有幻听的精神分裂症患者存在明显的形态学异常。基于体素的形态学测量研究主要关注灰质体积伴有言语性幻听的患者在右侧Heschl回灰质体积增加而在左侧脑岛、右侧颞极和小脑小叶VIII体积减少。荟萃分析显示幻听严重程度与左侧脑岛和双侧颞上回的灰质体积呈负相关。尽管这些研究揭示了灰质萎缩与幻听之间的关联但结果并不一致。异质性发现提示幻听可能具有复杂的发病机制单纯的横断面区域研究可能无法完全描绘病理模式。另一方面异质性可能源于不同研究中的患者处于不同疾病阶段或不同幻听严重程度。因此结合病程或症状严重程度信息进行形态学分析可能有助于揭示幻听的神经解剖学基础。传统的结构协变网络测量区域间形态学变化的同步性无法反映形态学异常的时间进展。相比之下基于格兰杰因果的结构协变网络分析(CaSCN)是描绘结构网络进行性灰质特征的有效方法。该分析能够建立区域间灰质变化的因果关系并捕捉网络中因果关系的起源。具体而言首先根据病程或症状严重程度对一组预处理后的灰质图像进行升序排列以创建伪时间序列。然后将格兰杰因果分析应用于排序后的图像构建有向网络。GCA广泛应用于功能磁共振成像研究中识别时间序列之间的因果关系并表征大脑时间信息流。CaSCN分析结合了结构协变网络和GCA技术计算区域间的有向连接值以量化灰质体积变化的因果效应。该分析已在躯体疾病和精神疾病的神经影像学研究中得到广泛应用包括帕金森病、创伤后应激障碍和重性抑郁障碍。到目前为止关于精神分裂症的CaSCN研究尚缺乏。Jiang等人揭示随着病程增加精神分裂症患者的灰质萎缩始于丘脑并进展至额叶皮层、颞叶皮层、枕叶皮层和小脑。然而尚无针对伴有幻听的精神分裂症患者的研究。这一特定人群是否存在独特的进行性灰质萎缩模式和因果效应传递链仍不清楚。因此此研究旨在利用持续性幻听精神分裂症患者及年龄、性别匹配的健康对照的3D T1加权MRI图像构建因果结构协变网络。首先基于幻听严重程度检验伴有幻听的精神分裂症患者的阶段特异性灰质体积进展模式。然后构建全脑体素水平和感兴趣区水平CaSCN以评估萎缩起源与其他脑区之间的因果效应。此研究假设随着幻听严重程度增加持续性幻听精神分裂症患者会表现出进行性灰质萎缩模式。2方法2.1.参与者此研究共纳入90例持续性幻听精神分裂症患者招募自中南大学湘雅二医院精神科门诊以及83例年龄和性别匹配的健康对照招募自当地社区。所有患者由两名经验丰富的精神科医生根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》进行诊断所有参与者均通过中文版简明国际神经精神访谈进行评估。所有参与者的纳入标准如下1汉族年龄在16至45岁之间2右利手3听力正常。精神分裂症患者的附加纳入标准为1至少一年内每天至少经历一次言语性幻听2对至少两种抗精神病药物无反应3PANSS P3项评分3。所有参与者的排除标准如下1有其他精神疾病史2有药物或酒精滥用史3有意识障碍超过5分钟的头部创伤史4有严重内分泌或其他躯体疾病史5怀孕或哺乳期6MRI不适应。此研究遵循《赫尔辛基宣言》并获得浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会批准。每位参与者均提供书面知情同意书并有权在研究过程中退出。2.2.临床测量阳性和阴性症状量表 (PANSS) 用于评估精神症状的严重程度。该量表包含三个子量表阳性量表、阴性量表和一般精神病理量表。根据既往研究使用PANSS中的P3幻听项来评估幻听严重程度。精神病症状评定量表(PSYRATS)是评估幻听和妄想各维度的常用量表。该量表包含两个子量表幻听子量表和妄想子量表。分数越高表示症状越严重。此研究也使用AHS评分来衡量幻听严重程度。2.3. MRI采集入组后所有参与者在湖南儿童医院磁共振成像中心使用3.0T MRI扫描仪Siemens德国慕尼黑及16通道头线圈接受MRI扫描。采用3D磁化准备快速采集梯度回波序列采集T1加权MRI数据参数如下重复时间2530 ms回波时间2.33 ms视野256×256 mm翻转角7°层厚1 mm192层矢状位体素大小1 mm³。研究期间无重大扫描仪升级或设备更换。扫描期间使用泡沫垫限制头部运动使用耳塞减弱噪音。参与者被指示仰卧并保持头部和身体不动。2.4.图像预处理首先对原始图像进行视觉检查以确定任何畸变或运动伪影没有参与者因原始图像质量被排除。然后通过DPABI工具箱中的New-segment和DARTEL功能对T1加权图像进行预处理。原始图像被归一化到蒙特利尔神经研究所空间分割为灰质、白质和脑脊液重采样至1.5×1.5×1.5 mm³并进行调制以获取灰质体积图像。预处理后的图像通过6 mm半高全宽高斯核滤波器进行平滑处理并进行视觉检查。pAH组中的三名参与者因分割不佳被排除。2.5. pAH组阶段特异性GMV改变模式在pAH组中首先基于PSYRATS AHS评分采用四分位数法将参与者分为四组以确保近似的人群分布。在每个亚组中使用独立t检验比较患者与健康对照之间的灰质体积差异以年龄、性别、教育年限和总颅内体积作为协变量。FDR校正后P0.00001被认为具有统计学显著性。为确保组间差异不是由任意分组策略引起还根据PANSS P3评分第1阶段P34第2阶段P35第3阶段P36或7将患者分为三组进行验证仅有一名受试者在 PANSS P3项目中获得7分以供重复验证。2.6.体素水平CaSCN分析CaSCN中应用的GCA技术最初用于时间序列以检测因果效应。给定时间序列X和Y如果Y的当前值能被X和Y的过去值比仅用Y的过去值更好地预测则可推断X对Y有格兰杰因果效应。CaSCN分析通过对按指定顺序排序的GMV图像应用GCA来构建伪时间序列计算一个脑区萎缩对另一个脑区的因果效应。具体而言患者组中的所有灰质体积图像根据PYRATS AHS评分和PANSS P3评分的排名从低到高排序。这创建了一个伪时间序列用于描绘横断面数据上的GMV改变。与健康对照相比在第一阶段显示最显著GMV减少的脑区被视为进行性灰质萎缩模式的起源并被选为CaSCN构建的种子点。通过REST1.8软件中的REST-GCA工具包使用灰质掩模在体素水平上进行了有符号路径系数GCA计算。性别、年龄、教育年限、TIV、病程、发病年龄和氯丙嗪等效剂量被设为协变量。在种子脑区显示GMV减少的情况下某区域的正GC值表示该区域的GMV减少滞后于种子区域提示减少是由种子驱动的。为获得具有统计学意义的GC效应对GC图进行z变换并通过GRF方法校正z 3.29 且相应 GC 值 0.43。2.7. ROI水平 CaSCN构建为进行ROI水平网络分析从之前的GC图中提取ROI以研究种子点与其他脑区之间的因果联系。对这些ROI进行有符号路径系数GCA计算以探究脑区间的GC关系。保留结果中的正GC值并通过z分布进行转换p0.05表示显著的GC值。然后计算每个ROI的加权出度、入度和净度。对于每个ROI出度表示从该节点投射到其他节点的有符号路径系数之和入度表示从其他节点投射到该节点的有符号路径系数之和净度由出度减去入度得到表示该节点在网络中的总因果效应。正净度数表明网络中存在因果源而负净度数则表明网络中存在因果目标。在脑海科技云平台中内置了基于格兰杰因果的结构协变网络(CaSCN)分析模块支持用户批量处理数据并确保每一步参数设置都有据可查。此外平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息极大提升了研究的透明度和可复现性。读者可对照思考如何在平台中实现类似的分析流程。感兴趣可联系预约产品演示。3.结果3.1.人口学与临床特征卡方检验显示pAH组与HC组之间性别分布无差异x²0.08p0.77。独立样本t检验显示两组之间年龄无差异t1.76p0.08pAH组的教育年限少于HC组t6.16p0.001表1。pAH组的临床信息也显示在表1中。3.2.阶段特异性灰质体积分析为了描绘幻听严重程度增加的pAH组中进行性灰质体积变化首先根据PSYRATS AHS评分采用四分位数法将患者分为四组第1/2/3/4阶段 14–24/25–29/30–32/33–42。卡方检验和方差分析分别显示四个亚组在性别分布χ² 1.02p 0.80和年龄F 0.84p 0.48方面无差异。阶段特异性t检验显示随着幻听严重程度的增加存在进行性萎缩模式。如图1a所示在第1阶段N 2111名男性平均年龄24.95 ±6.77岁pAH组中有四个团块表现出灰质体积减少包括丘脑主要延伸至双侧海马复合体峰值坐标0, -23, 2t -13.39、双侧额内侧回主要延伸至双侧前扣带回峰值坐标0, 41, 32t -10.19、左侧Rolandic盖部主要延伸至左侧颞上回和颞极峰值坐标-45, -6, 3t -8.82和左侧距状裂峰值坐标0, -59, 9t -9.49。在第2阶段N 2411名男性平均年龄25.54 ± 5.80岁第1阶段的萎缩区域继续扩展。除此之外小脑在此阶段表现出更广泛的灰质体积减少。在第3阶段N 2311名男性平均年龄24.00 ± 4.15岁丘脑和额内侧回的团块合并为一个萎缩团块。除此之外额下回和额中回表现出更广泛的灰质体积减少。在第4阶段N 197名男性平均年龄26.68 ± 5.44岁灰质体积萎缩持续额叶皮层、颞叶皮层、丘脑、海马和小脑的萎缩区域合并成一个更大的团块。然后根据PANSS P3项目评分将患者分为三组第1/2/3阶段 4/5/6–7。由于只有一名参与者在P3项目上得分为7因此将得分为6或7的患者分入同一组。此研究显示各组在性别分布χ² 4.64p 0.20和年龄F 1.13p 0.34方面无显著差异。在这种分类策略中观察到了类似的改变模式图1b。值得注意的是在两种分类策略中均未发现灰质体积增加。独立样本t检验显示在第1阶段灰质体积减少的区域中以丘脑为中心的团簇具有最大的统计学显著性FDR校正后p 10⁻⁵。即使将阈值设定到更高水平直至FWE校正后p 10⁻⁹丘脑峰值区域的灰质体积减少仍然显著表明该区域的灰质体积萎缩在第1阶段最为严重。表1所有参与者的社会人口学特征与临床信息。图1持续性听幻觉精神分裂症患者中灰质萎缩的阶段特异性进展模式。3.3.体素水平CaSCN分析选择第1阶段t检验中具有最大绝对t值的丘脑峰值区域作为体素水平CaSCN分析的种子区域峰值坐标0-232t-13.39种子半径设为6 mm。CaSCN分析显示丘脑对多个区域有正的因果效应表明这些区域在丘脑峰值区域GMV减少之后出现GMV减少包括双侧额中回、右侧额下回岛盖部、左侧额下回三角部、右侧罗兰岛盖、双侧颞上回、右侧颞中回、左侧颞下回、双侧中央后回、左侧顶下小叶、左侧缘上回、双侧角回、右侧楔前叶、右侧距状裂、双侧枕中回、左侧枕下回、右侧梭状回、双侧前扣带回、右侧内侧扣带回、左侧丘脑、右侧小脑小叶II、左侧小脑小叶IV-V和左侧小脑小叶VIII表2图2。3.4. ROI-水平CaSCN分析基于体素的CaSCN分析得出的种子区域及节点进一步被用于进行感兴趣区ROI水平CaSCN分析。保留正的GC值并进行z变换计算每个ROI的加权出度、入度和净度。此研究发现右侧额下回岛盖部、双侧中央后回、左侧丘脑和右侧额中回具有正的净度表明这些区域可能是有向网络中的过渡节点接收来自丘脑种子区域的因果信息。此研究发现左侧额下回三角部、左侧颞上回、右侧颞中回、右侧罗兰岛盖、右侧内侧扣带回、双侧前扣带回、左侧枕下回、双侧枕中回、左侧缘上回、右侧距状裂、右侧中央后回、右侧楔前叶、右侧梭状回、左侧小脑小叶VIII和右侧小脑小叶II具有负的净度表明这些区域可能是有向网络中的靶点节点通过过渡节点接收来自种子区域的因果信息。表2.通过因果结构协方差网络分析显示丘脑种子区引发脑区因果效应的脑区分布。图2.持续性听幻觉精神分裂症患者中的体素水平因果结构协方差网络。4.讨论此研究是首次在持续性幻听精神分裂症患者中应用基于格兰杰因果的结构协变网络分析并研究具有进行性形态学改变的区域之间的因果关系。阶段特异性灰质体积分析显示随着幻听严重程度增加丘脑、双侧额内侧回、左侧罗兰岛盖和左侧距状裂在早期阶段出现灰质体积减少并逐渐扩展至其他额叶和颞叶皮层、海马复合体、岛叶、前扣带回、梭状回和小脑。以峰值区域丘脑作为因果种子体素水平CaSCN显示了从种子到多个区域的正向格兰杰因果关系包括额中回和额下回、罗兰岛盖、颞上回、颞中回和颞下回、中央后回、顶下小叶、缘上回、角回、楔前叶、距状裂、枕中回和枕下回、梭状回、前扣带回和内侧扣带回、左侧丘脑以及小脑。ROI-wise CaSCN分析显示过渡节点包括右侧额下回岛盖部、双侧中央后回、左侧丘脑和右侧额中回接收来自丘脑种子区域的因果信息并投射至靶点节点包括额叶皮层、颞叶皮层、顶叶皮层、枕叶皮层、边缘系统和小脑的区域。迄今为止仅有一项研究在精神分裂症患者中应用了因果结构协变网络。根据病程构建伪时间序列Jiang等人发现丘脑在早期阶段出现灰质减少并作为因果网络的主要枢纽。额叶区域作为过渡点接收来自丘脑的因果效应并投射至颞叶皮层、枕叶皮层和小脑。与Jiang等人的研究一致此研究也发现丘脑作为因果网络的种子区域。丘脑被认为是由异质性核团组成的间脑结构具有独特的突触输入和皮层连接。它主要负责感觉输入如早期视觉或听觉刺激的传递并有助于认知加工包括注意功能、执行功能和记忆的整合。既往研究发现精神分裂症患者存在丘脑体积减少、皮层-丘脑相关模式缺陷以及功能激活降低表明丘脑的形态和功能异常在精神分裂症的发病机制中起关键作用。此外丘脑也与幻听机制相关。根据幻听的前向模型感觉运动系统对运动命令产生的声音作出反应并产生实际的感觉反馈同时运动命令的效验副本用于感觉反馈预测。当声音是自产生时预测的听觉反馈通常与实际反馈匹配然后感觉输入被抑制导致听觉体验减弱。相反当声音是外部产生时预测的听觉反馈与实际反馈矛盾导致听觉体验无抑制。在该模型中丘脑负责将预测误差传递至前运动区并参与感觉反馈与高级认知之间的交互。前向模型中任何环节的功能障碍都可能诱发幻听的发生。因此鉴于丘脑在此认知模型中的作用丘脑的灰质萎缩可能对前向模型缺陷产生不可忽视的影响。图3.持续性听幻觉精神分裂症患者按ROI划分的因果结构协方差网络此研究发现持续性幻听精神分裂症患者因果网络中的过渡节点包括右侧额下回岛盖部、双侧中央后回、左侧丘脑和右侧额中回这与Jiang等人构建的精神分裂症因果网络中的过渡节点不同。尽管两个网络具有相似的因果起源但幻听网络可能具有不同的因果效应传递模式。既往神经影像学研究支持这些区域与幻听相关。任务态fMRI研究的荟萃分析显示右侧额下回的激活与言语性幻听特异性相关。一项PET研究揭示伴有言语性幻听的精神分裂症患者在右侧额中回的代谢活动增加。一项fMRI研究发现伴有言语性幻听的精神分裂症患者从前内侧前额叶皮层到右侧额中回的有效连接降低。与健康对照相比精神分裂症患者从丘脑到多个感觉运动区域包括双侧中央后回的功能连接增加。言语性幻听的荟萃分析还显示幻听的存在与双侧中央后回的激活相关。基于这些证据幻听患者右侧额下回、右侧额中回和双侧中央后回的功能活动更加活跃支持这些节点区域在与幻听相关的有向网络因果效应传递中发挥重要作用。此研究构建的有向网络中的靶点节点包括额叶、颞叶、枕叶、顶叶、边缘和小脑区域表明丘脑的灰质体积对全脑有广泛的因果效应。在受因果起源影响的所有区域中小脑区域包括左侧小脑小叶VIII和右侧小脑小叶II具有最低的净度值表明这些区域受丘脑因果效应的调节最大。在持续性言语性幻听精神分裂症患者中一项形态学研究发现了小脑小叶VIII的灰质体积减少并且小脑小叶VIII的灰质体积与总体阳性症状呈负相关。一项fMRI研究揭示伴有言语性幻听的精神分裂症患者在双侧内侧枕核与小脑之间的功能连接较弱而从左侧内侧枕核到右侧额下回的有效连接较强表明小脑-丘脑-皮层回路与言语性幻听之间存在异常关联。此外小脑功能受损与前向模型中感觉反馈的预测误差有关从而诱发幻听和高级认知功能障碍。因此小脑亚区的结构异常与幻听高度相关。然而此研究仍存在一些不足之处。首先此研究是一项横断面神经影像学研究纵向随访研究可以更清晰地描绘随幻听严重程度增加的全脑灰质体积萎缩模式。其次此研究聚焦于结构水平上丘脑对其他脑区的因果效应在功能水平上的额外研究可以更全面地反映丘脑在幻听网络中的因果影响。第三丘脑由一组异质性核团组成对不同丘脑亚区的灰质萎缩和因果效应的研究可能揭示丘脑更特异的因果效应。最后因果结构协变网络是使用持续性幻听精神分裂症患者和健康对照构建的允许三组或更多组进行比较的方法学改进将有助于揭示与幻听相关的更独特的结构特征。解读脑海科技参考文献Shao X, Ren H, Dai L, et al. Progressive gray matter reduction in schizophrenia patients with persistent auditory hallucinations by causal structural covariance network analysis. Psychol Med. 2025;55:e255. Published 2025 Aug 29. doi:10.1017/S0033291725101438
本篇文献分享发表于Psychological Medicine杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知促进交流学习版权归原作者或原出处所有感谢各位学者的辛勤成果。1.引言幻听是个体在没有外部刺激的情况下感知到与自身思维不同的声音的感觉体验。它们是致残性精神病性症状影响60-80%的精神分裂症患者。幻听通常包含负面内容包括人身侮辱和暴力行为指令给患者的心理健康带来严重损害包括抑郁症状和自杀意念。尽管对持续性幻听尚无统一定义但可将其定义为使用两种不同抗精神病药物治疗一年后仍持续存在的症状。经过充分的药物治疗后仍有超过四分之一的精神分裂症患者遭受幻听困扰。大量神经影像学研究揭示与非幻听患者相比伴有幻听的精神分裂症患者存在明显的形态学异常。基于体素的形态学测量研究主要关注灰质体积伴有言语性幻听的患者在右侧Heschl回灰质体积增加而在左侧脑岛、右侧颞极和小脑小叶VIII体积减少。荟萃分析显示幻听严重程度与左侧脑岛和双侧颞上回的灰质体积呈负相关。尽管这些研究揭示了灰质萎缩与幻听之间的关联但结果并不一致。异质性发现提示幻听可能具有复杂的发病机制单纯的横断面区域研究可能无法完全描绘病理模式。另一方面异质性可能源于不同研究中的患者处于不同疾病阶段或不同幻听严重程度。因此结合病程或症状严重程度信息进行形态学分析可能有助于揭示幻听的神经解剖学基础。传统的结构协变网络测量区域间形态学变化的同步性无法反映形态学异常的时间进展。相比之下基于格兰杰因果的结构协变网络分析(CaSCN)是描绘结构网络进行性灰质特征的有效方法。该分析能够建立区域间灰质变化的因果关系并捕捉网络中因果关系的起源。具体而言首先根据病程或症状严重程度对一组预处理后的灰质图像进行升序排列以创建伪时间序列。然后将格兰杰因果分析应用于排序后的图像构建有向网络。GCA广泛应用于功能磁共振成像研究中识别时间序列之间的因果关系并表征大脑时间信息流。CaSCN分析结合了结构协变网络和GCA技术计算区域间的有向连接值以量化灰质体积变化的因果效应。该分析已在躯体疾病和精神疾病的神经影像学研究中得到广泛应用包括帕金森病、创伤后应激障碍和重性抑郁障碍。到目前为止关于精神分裂症的CaSCN研究尚缺乏。Jiang等人揭示随着病程增加精神分裂症患者的灰质萎缩始于丘脑并进展至额叶皮层、颞叶皮层、枕叶皮层和小脑。然而尚无针对伴有幻听的精神分裂症患者的研究。这一特定人群是否存在独特的进行性灰质萎缩模式和因果效应传递链仍不清楚。因此此研究旨在利用持续性幻听精神分裂症患者及年龄、性别匹配的健康对照的3D T1加权MRI图像构建因果结构协变网络。首先基于幻听严重程度检验伴有幻听的精神分裂症患者的阶段特异性灰质体积进展模式。然后构建全脑体素水平和感兴趣区水平CaSCN以评估萎缩起源与其他脑区之间的因果效应。此研究假设随着幻听严重程度增加持续性幻听精神分裂症患者会表现出进行性灰质萎缩模式。2方法2.1.参与者此研究共纳入90例持续性幻听精神分裂症患者招募自中南大学湘雅二医院精神科门诊以及83例年龄和性别匹配的健康对照招募自当地社区。所有患者由两名经验丰富的精神科医生根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》进行诊断所有参与者均通过中文版简明国际神经精神访谈进行评估。所有参与者的纳入标准如下1汉族年龄在16至45岁之间2右利手3听力正常。精神分裂症患者的附加纳入标准为1至少一年内每天至少经历一次言语性幻听2对至少两种抗精神病药物无反应3PANSS P3项评分3。所有参与者的排除标准如下1有其他精神疾病史2有药物或酒精滥用史3有意识障碍超过5分钟的头部创伤史4有严重内分泌或其他躯体疾病史5怀孕或哺乳期6MRI不适应。此研究遵循《赫尔辛基宣言》并获得浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会批准。每位参与者均提供书面知情同意书并有权在研究过程中退出。2.2.临床测量阳性和阴性症状量表 (PANSS) 用于评估精神症状的严重程度。该量表包含三个子量表阳性量表、阴性量表和一般精神病理量表。根据既往研究使用PANSS中的P3幻听项来评估幻听严重程度。精神病症状评定量表(PSYRATS)是评估幻听和妄想各维度的常用量表。该量表包含两个子量表幻听子量表和妄想子量表。分数越高表示症状越严重。此研究也使用AHS评分来衡量幻听严重程度。2.3. MRI采集入组后所有参与者在湖南儿童医院磁共振成像中心使用3.0T MRI扫描仪Siemens德国慕尼黑及16通道头线圈接受MRI扫描。采用3D磁化准备快速采集梯度回波序列采集T1加权MRI数据参数如下重复时间2530 ms回波时间2.33 ms视野256×256 mm翻转角7°层厚1 mm192层矢状位体素大小1 mm³。研究期间无重大扫描仪升级或设备更换。扫描期间使用泡沫垫限制头部运动使用耳塞减弱噪音。参与者被指示仰卧并保持头部和身体不动。2.4.图像预处理首先对原始图像进行视觉检查以确定任何畸变或运动伪影没有参与者因原始图像质量被排除。然后通过DPABI工具箱中的New-segment和DARTEL功能对T1加权图像进行预处理。原始图像被归一化到蒙特利尔神经研究所空间分割为灰质、白质和脑脊液重采样至1.5×1.5×1.5 mm³并进行调制以获取灰质体积图像。预处理后的图像通过6 mm半高全宽高斯核滤波器进行平滑处理并进行视觉检查。pAH组中的三名参与者因分割不佳被排除。2.5. pAH组阶段特异性GMV改变模式在pAH组中首先基于PSYRATS AHS评分采用四分位数法将参与者分为四组以确保近似的人群分布。在每个亚组中使用独立t检验比较患者与健康对照之间的灰质体积差异以年龄、性别、教育年限和总颅内体积作为协变量。FDR校正后P0.00001被认为具有统计学显著性。为确保组间差异不是由任意分组策略引起还根据PANSS P3评分第1阶段P34第2阶段P35第3阶段P36或7将患者分为三组进行验证仅有一名受试者在 PANSS P3项目中获得7分以供重复验证。2.6.体素水平CaSCN分析CaSCN中应用的GCA技术最初用于时间序列以检测因果效应。给定时间序列X和Y如果Y的当前值能被X和Y的过去值比仅用Y的过去值更好地预测则可推断X对Y有格兰杰因果效应。CaSCN分析通过对按指定顺序排序的GMV图像应用GCA来构建伪时间序列计算一个脑区萎缩对另一个脑区的因果效应。具体而言患者组中的所有灰质体积图像根据PYRATS AHS评分和PANSS P3评分的排名从低到高排序。这创建了一个伪时间序列用于描绘横断面数据上的GMV改变。与健康对照相比在第一阶段显示最显著GMV减少的脑区被视为进行性灰质萎缩模式的起源并被选为CaSCN构建的种子点。通过REST1.8软件中的REST-GCA工具包使用灰质掩模在体素水平上进行了有符号路径系数GCA计算。性别、年龄、教育年限、TIV、病程、发病年龄和氯丙嗪等效剂量被设为协变量。在种子脑区显示GMV减少的情况下某区域的正GC值表示该区域的GMV减少滞后于种子区域提示减少是由种子驱动的。为获得具有统计学意义的GC效应对GC图进行z变换并通过GRF方法校正z 3.29 且相应 GC 值 0.43。2.7. ROI水平 CaSCN构建为进行ROI水平网络分析从之前的GC图中提取ROI以研究种子点与其他脑区之间的因果联系。对这些ROI进行有符号路径系数GCA计算以探究脑区间的GC关系。保留结果中的正GC值并通过z分布进行转换p0.05表示显著的GC值。然后计算每个ROI的加权出度、入度和净度。对于每个ROI出度表示从该节点投射到其他节点的有符号路径系数之和入度表示从其他节点投射到该节点的有符号路径系数之和净度由出度减去入度得到表示该节点在网络中的总因果效应。正净度数表明网络中存在因果源而负净度数则表明网络中存在因果目标。在脑海科技云平台中内置了基于格兰杰因果的结构协变网络(CaSCN)分析模块支持用户批量处理数据并确保每一步参数设置都有据可查。此外平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息极大提升了研究的透明度和可复现性。读者可对照思考如何在平台中实现类似的分析流程。感兴趣可联系预约产品演示。3.结果3.1.人口学与临床特征卡方检验显示pAH组与HC组之间性别分布无差异x²0.08p0.77。独立样本t检验显示两组之间年龄无差异t1.76p0.08pAH组的教育年限少于HC组t6.16p0.001表1。pAH组的临床信息也显示在表1中。3.2.阶段特异性灰质体积分析为了描绘幻听严重程度增加的pAH组中进行性灰质体积变化首先根据PSYRATS AHS评分采用四分位数法将患者分为四组第1/2/3/4阶段 14–24/25–29/30–32/33–42。卡方检验和方差分析分别显示四个亚组在性别分布χ² 1.02p 0.80和年龄F 0.84p 0.48方面无差异。阶段特异性t检验显示随着幻听严重程度的增加存在进行性萎缩模式。如图1a所示在第1阶段N 2111名男性平均年龄24.95 ±6.77岁pAH组中有四个团块表现出灰质体积减少包括丘脑主要延伸至双侧海马复合体峰值坐标0, -23, 2t -13.39、双侧额内侧回主要延伸至双侧前扣带回峰值坐标0, 41, 32t -10.19、左侧Rolandic盖部主要延伸至左侧颞上回和颞极峰值坐标-45, -6, 3t -8.82和左侧距状裂峰值坐标0, -59, 9t -9.49。在第2阶段N 2411名男性平均年龄25.54 ± 5.80岁第1阶段的萎缩区域继续扩展。除此之外小脑在此阶段表现出更广泛的灰质体积减少。在第3阶段N 2311名男性平均年龄24.00 ± 4.15岁丘脑和额内侧回的团块合并为一个萎缩团块。除此之外额下回和额中回表现出更广泛的灰质体积减少。在第4阶段N 197名男性平均年龄26.68 ± 5.44岁灰质体积萎缩持续额叶皮层、颞叶皮层、丘脑、海马和小脑的萎缩区域合并成一个更大的团块。然后根据PANSS P3项目评分将患者分为三组第1/2/3阶段 4/5/6–7。由于只有一名参与者在P3项目上得分为7因此将得分为6或7的患者分入同一组。此研究显示各组在性别分布χ² 4.64p 0.20和年龄F 1.13p 0.34方面无显著差异。在这种分类策略中观察到了类似的改变模式图1b。值得注意的是在两种分类策略中均未发现灰质体积增加。独立样本t检验显示在第1阶段灰质体积减少的区域中以丘脑为中心的团簇具有最大的统计学显著性FDR校正后p 10⁻⁵。即使将阈值设定到更高水平直至FWE校正后p 10⁻⁹丘脑峰值区域的灰质体积减少仍然显著表明该区域的灰质体积萎缩在第1阶段最为严重。表1所有参与者的社会人口学特征与临床信息。图1持续性听幻觉精神分裂症患者中灰质萎缩的阶段特异性进展模式。3.3.体素水平CaSCN分析选择第1阶段t检验中具有最大绝对t值的丘脑峰值区域作为体素水平CaSCN分析的种子区域峰值坐标0-232t-13.39种子半径设为6 mm。CaSCN分析显示丘脑对多个区域有正的因果效应表明这些区域在丘脑峰值区域GMV减少之后出现GMV减少包括双侧额中回、右侧额下回岛盖部、左侧额下回三角部、右侧罗兰岛盖、双侧颞上回、右侧颞中回、左侧颞下回、双侧中央后回、左侧顶下小叶、左侧缘上回、双侧角回、右侧楔前叶、右侧距状裂、双侧枕中回、左侧枕下回、右侧梭状回、双侧前扣带回、右侧内侧扣带回、左侧丘脑、右侧小脑小叶II、左侧小脑小叶IV-V和左侧小脑小叶VIII表2图2。3.4. ROI-水平CaSCN分析基于体素的CaSCN分析得出的种子区域及节点进一步被用于进行感兴趣区ROI水平CaSCN分析。保留正的GC值并进行z变换计算每个ROI的加权出度、入度和净度。此研究发现右侧额下回岛盖部、双侧中央后回、左侧丘脑和右侧额中回具有正的净度表明这些区域可能是有向网络中的过渡节点接收来自丘脑种子区域的因果信息。此研究发现左侧额下回三角部、左侧颞上回、右侧颞中回、右侧罗兰岛盖、右侧内侧扣带回、双侧前扣带回、左侧枕下回、双侧枕中回、左侧缘上回、右侧距状裂、右侧中央后回、右侧楔前叶、右侧梭状回、左侧小脑小叶VIII和右侧小脑小叶II具有负的净度表明这些区域可能是有向网络中的靶点节点通过过渡节点接收来自种子区域的因果信息。表2.通过因果结构协方差网络分析显示丘脑种子区引发脑区因果效应的脑区分布。图2.持续性听幻觉精神分裂症患者中的体素水平因果结构协方差网络。4.讨论此研究是首次在持续性幻听精神分裂症患者中应用基于格兰杰因果的结构协变网络分析并研究具有进行性形态学改变的区域之间的因果关系。阶段特异性灰质体积分析显示随着幻听严重程度增加丘脑、双侧额内侧回、左侧罗兰岛盖和左侧距状裂在早期阶段出现灰质体积减少并逐渐扩展至其他额叶和颞叶皮层、海马复合体、岛叶、前扣带回、梭状回和小脑。以峰值区域丘脑作为因果种子体素水平CaSCN显示了从种子到多个区域的正向格兰杰因果关系包括额中回和额下回、罗兰岛盖、颞上回、颞中回和颞下回、中央后回、顶下小叶、缘上回、角回、楔前叶、距状裂、枕中回和枕下回、梭状回、前扣带回和内侧扣带回、左侧丘脑以及小脑。ROI-wise CaSCN分析显示过渡节点包括右侧额下回岛盖部、双侧中央后回、左侧丘脑和右侧额中回接收来自丘脑种子区域的因果信息并投射至靶点节点包括额叶皮层、颞叶皮层、顶叶皮层、枕叶皮层、边缘系统和小脑的区域。迄今为止仅有一项研究在精神分裂症患者中应用了因果结构协变网络。根据病程构建伪时间序列Jiang等人发现丘脑在早期阶段出现灰质减少并作为因果网络的主要枢纽。额叶区域作为过渡点接收来自丘脑的因果效应并投射至颞叶皮层、枕叶皮层和小脑。与Jiang等人的研究一致此研究也发现丘脑作为因果网络的种子区域。丘脑被认为是由异质性核团组成的间脑结构具有独特的突触输入和皮层连接。它主要负责感觉输入如早期视觉或听觉刺激的传递并有助于认知加工包括注意功能、执行功能和记忆的整合。既往研究发现精神分裂症患者存在丘脑体积减少、皮层-丘脑相关模式缺陷以及功能激活降低表明丘脑的形态和功能异常在精神分裂症的发病机制中起关键作用。此外丘脑也与幻听机制相关。根据幻听的前向模型感觉运动系统对运动命令产生的声音作出反应并产生实际的感觉反馈同时运动命令的效验副本用于感觉反馈预测。当声音是自产生时预测的听觉反馈通常与实际反馈匹配然后感觉输入被抑制导致听觉体验减弱。相反当声音是外部产生时预测的听觉反馈与实际反馈矛盾导致听觉体验无抑制。在该模型中丘脑负责将预测误差传递至前运动区并参与感觉反馈与高级认知之间的交互。前向模型中任何环节的功能障碍都可能诱发幻听的发生。因此鉴于丘脑在此认知模型中的作用丘脑的灰质萎缩可能对前向模型缺陷产生不可忽视的影响。图3.持续性听幻觉精神分裂症患者按ROI划分的因果结构协方差网络此研究发现持续性幻听精神分裂症患者因果网络中的过渡节点包括右侧额下回岛盖部、双侧中央后回、左侧丘脑和右侧额中回这与Jiang等人构建的精神分裂症因果网络中的过渡节点不同。尽管两个网络具有相似的因果起源但幻听网络可能具有不同的因果效应传递模式。既往神经影像学研究支持这些区域与幻听相关。任务态fMRI研究的荟萃分析显示右侧额下回的激活与言语性幻听特异性相关。一项PET研究揭示伴有言语性幻听的精神分裂症患者在右侧额中回的代谢活动增加。一项fMRI研究发现伴有言语性幻听的精神分裂症患者从前内侧前额叶皮层到右侧额中回的有效连接降低。与健康对照相比精神分裂症患者从丘脑到多个感觉运动区域包括双侧中央后回的功能连接增加。言语性幻听的荟萃分析还显示幻听的存在与双侧中央后回的激活相关。基于这些证据幻听患者右侧额下回、右侧额中回和双侧中央后回的功能活动更加活跃支持这些节点区域在与幻听相关的有向网络因果效应传递中发挥重要作用。此研究构建的有向网络中的靶点节点包括额叶、颞叶、枕叶、顶叶、边缘和小脑区域表明丘脑的灰质体积对全脑有广泛的因果效应。在受因果起源影响的所有区域中小脑区域包括左侧小脑小叶VIII和右侧小脑小叶II具有最低的净度值表明这些区域受丘脑因果效应的调节最大。在持续性言语性幻听精神分裂症患者中一项形态学研究发现了小脑小叶VIII的灰质体积减少并且小脑小叶VIII的灰质体积与总体阳性症状呈负相关。一项fMRI研究揭示伴有言语性幻听的精神分裂症患者在双侧内侧枕核与小脑之间的功能连接较弱而从左侧内侧枕核到右侧额下回的有效连接较强表明小脑-丘脑-皮层回路与言语性幻听之间存在异常关联。此外小脑功能受损与前向模型中感觉反馈的预测误差有关从而诱发幻听和高级认知功能障碍。因此小脑亚区的结构异常与幻听高度相关。然而此研究仍存在一些不足之处。首先此研究是一项横断面神经影像学研究纵向随访研究可以更清晰地描绘随幻听严重程度增加的全脑灰质体积萎缩模式。其次此研究聚焦于结构水平上丘脑对其他脑区的因果效应在功能水平上的额外研究可以更全面地反映丘脑在幻听网络中的因果影响。第三丘脑由一组异质性核团组成对不同丘脑亚区的灰质萎缩和因果效应的研究可能揭示丘脑更特异的因果效应。最后因果结构协变网络是使用持续性幻听精神分裂症患者和健康对照构建的允许三组或更多组进行比较的方法学改进将有助于揭示与幻听相关的更独特的结构特征。解读脑海科技参考文献Shao X, Ren H, Dai L, et al. Progressive gray matter reduction in schizophrenia patients with persistent auditory hallucinations by causal structural covariance network analysis. Psychol Med. 2025;55:e255. Published 2025 Aug 29. doi:10.1017/S0033291725101438
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